Protagonista assoluto di questo scenario, nonché della rappresentanza diplomatica e cerimoniale della corte pontificia, fu il nipote prediletto del papa, il cardinale Scipione Caffarelli Borghese (1577-1633).
La costruzione della Villa Borghese, avviata a partire dal 1607 e condotta in modo sostanziale fino al 1613 sotto la direzione di Flaminio Ponzio, fu portata a compimento da Giovanni Vasanzio (il fiammingo Jan Van Santen) secondo l'impianto architettonico delle tradizionali ville suburbane, come le cinquecentesche Villa Farnesina alla Lungara e la Villa Medici al Pincio.
La leggerezza della struttura, articolata in corpi aggettanti collegati da un portico, garantiva il perfetto inserimento nel contesto naturale, mentre la luminosità della facciata, ornata da rilievi e sculture antiche, riproduceva all'esterno la ricchezza delle opere contenute nei suoi ambienti. Altri edifici che componevano l'assetto complessivo della villa, tra cui l'Uccelliera (1617-1619) e i giardini (1620), sarebbero stati portati a compimento sotto la direzione dell'architetto Giovanni Vasanzio, con aggiunte successive di fabbricati realizzati alla fine del XVII secolo da Carlo Rainaldi.
A partire dal 1770 la Villa fu sottoposta a un radicale rinnovamento dell'apparato decorativo, promosso da Marcantonio IV Borghese (1730-1800) e condotto sotto la direzione dell'architetto Antonio Asprucci. Una schiera di pittori, quali Mariano Rossi, Domenico Corvi, Christoph Unterberger, Anton von Maron, Giuseppe Cades, Nicolò Lapiccola, Tommaso Maria Conca, così come gli scultori Vincenzo Pacetti, Agostino Penna, Tommaso Righi e l'argentiere Luigi Valadier intervennero nella decorazione degli ambienti, facendo della Villa Pinciana un modello di rinnovamento stilistico di portata europea, a ridosso del definitivo affermarsi del Neoclassicismo.
Nel nuovo allestimento Asprucci dispose i maggiori capolavori della scultura antica, oltre all'Apollo e Dafne di Bernini, secondo un nuovo criterio espositivo, ponendoli al centro di ogni sala e raccordando l'intero tema decorativo al nucleo iconografico del gruppo scultoreo. Nonostante la rimozione delle sculture archeologiche dell'antica collezione del cardinale Scipione - conseguente alla vendita imposta nel 1807 da Napoleone a Camillo Borghese (1775-1832) - e le successive integrazioni ottocentesche, ancora oggi, la decorazione delle sale rispecchia i criteri dell'allestimento voluto da Antonio Asprucci.
